2234澳门新葡萄娱乐场-首页(歡迎您)

郑乐民团队发现平滑肌细胞中腐胺促进腹主动脉瘤发展新机制

2022年12月25日基础医5886con葡京会下载心血管研究所郑乐民团队在国际知名杂志Advanced Science在线发表了题为《Gasdermin D deficiency in vascular smooth muscle cellsameliorates abdominal aortic aneurysm through reducing putrescine synthesis》的研究论文,报道了主动脉平滑肌细胞中GSDMD可通过促进腐胺合成加重腹主动脉瘤发生发展的发现。

腹主动脉瘤(Abdominal aortic aneurysm, AAA)是一种危险性极高的主动脉疾病,主要症状表现为腹主动脉局部的不可逆扩张。该团队已在腹主动脉瘤及夹层疾病中结合非靶向及靶向代谢组学探索了巨噬细胞中琥珀酸对疾病的促进作用[1]。但是对主动脉中其他的细胞代谢人们仍知之甚少。血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell, VSMC)的丢失与表型转换是 AAA 中发生的主要病理变化。团队前期也发现了主动脉平滑肌细胞中的ANXA1蛋白可以抑制主动脉夹层的发生[2]。已有文章报道在主动脉瘤及夹层血管组织的VSMC中,胃泌素蛋白D(Gasdermin D, GSDMD)作为细胞焦亡的执行蛋白表达上调,但其作用机制仍不明确。


8292b14a7ca44366b3ef8abdf250262b.png

团队基于已发表的单细胞数据,发现在高脂饮食合并血管紧张素II诱导的主动脉瘤及夹层的模型中,患病小鼠主动脉平滑肌细胞中GSDMDmRNA水平较对照小鼠高表达。因此建立了鼠的VSMC特异性GSDMD敲除模型,观察到血管紧张素II诱导的AAA模型中,GSDMD的缺失改善了AAA的发生与发展,以及促进VSMC向收缩型表型转换。

团队使用非靶向代谢组学技术,发现VSMC特异性GSDMD缺陷小鼠的血浆和主动脉组织中的腐胺显着减少。腐胺是生物胺中的一种,由鸟氨酸经鸟氨酸脱羧酶(ODC)产生,进一步可以代谢为亚精胺与精胺。在肿瘤等疾病中均报道过腐胺的高水平表达。在我们的实验中,团队研究了84AAA患者与95位健康人血浆中腐胺水平,发现血浆中高水平的腐胺与AAA的风险相关 (p<2.2 x10-16)。高腐胺水平触发了VSMC的合成型表型,并增加了小鼠对血管紧张素II诱导的AAA形成的易感性。而在小鼠主动脉中过表达腐胺生成酶ODC1,也促进了AAA的发生发展,同时使用ODC1抑制剂二氟甲基鸟氨酸(DFMO)治疗可减少血管紧张素II诱导的AAA形成。

从机制上讲,GSDMD增强了PERK-eIF-2α通路,激活内质网应激-C/EBP同源蛋白(CHOP)信号,进而促进了ODC1的合成。而我们通过验证腐胺影响的转录因子C/EBPβNF-κB,证明腐胺通过促进平滑肌细胞向合成型转换,同时增加了平滑肌细胞的炎症水平,最终促进了AAA的发生发展。

146ad8afcd6e42fb9478be2babf44125.png


我们的研究结果表明,腐胺是AAA治疗的潜在生物标志物和靶标,为AAA的代谢相关机制研究提供了新思路与新靶点。实验室期待未来在动脉瘤与夹层的机制与治疗上取得更大突破。2234澳门新葡萄娱乐场-首页(歡迎您)基础医5886con葡京会下载博士生高佳宁、华中科技大学武汉同济医院博士生陈杨辉为此文共同第一作者,2234澳门新葡萄娱乐场-首页(歡迎您)郑乐民教授、华中科技大学武汉同济医院教授汪道文为此文通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金与科技部重大专项基金的资助。


原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202204038


参考文献

[1] Cui H, Chen Y, Li K, Zhan R, Zhao M, Xu Y, Lin Z, Fu Y, He Q, Tang PC, Lei I, Zhang J, Li C, Sun Y, Zhang X, Horng T, Lu HS, Chen YE, Daugherty A, Wang D, Zheng L. Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection. Eur Heart J. 2021 Nov 7;42(42):4373-4385.

[2] Zhou C, Lin Z, Cao H, Chen Y, Li J, Zhuang X, Ma D, Ji L, Li W, Xu S, Pan B, Zheng L. Anxa1 in smooth muscle cells protects against acute aortic dissection. Cardiovasc Res. 2022 May 6;118(6):1564-1582.

(2234澳门新葡萄娱乐场-首页(歡迎您)基础医5886con葡京会下载)


Baidu
sogou